aħbarijiet

Fir-riċerka dwar l-onkoloġija, miżuri ta' riżultati komposti, bħas-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) u s-sopravivenza mingħajr mard (DFS), qed jissostitwixxu dejjem aktar il-punti finali tradizzjonali tas-sopravivenza ġenerali (OS) u saru bażi ewlenija ta' prova għall-approvazzjoni ta' mediċini mill-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) u l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA). Dawn il-miżuri jtejbu l-effiċjenza tal-provi kliniċi u jnaqqsu l-ispejjeż billi jikkombinaw avvenimenti multipli (eż., tkabbir tat-tumur, marda ġdida, mewt, eċċ.) f'punt finali wieħed ta' żmien sal-avveniment, iżda joħolqu wkoll problemi.

Tibdil fl-endpoints tal-provi kliniċi kontra t-tumuri

Fis-snin sebgħin, l-FDA użat rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) meta approvat mediċini kontra l-kanċer. Ma kienx qabel is-snin tmenin li l-Kumitat Konsultattiv dwar il-Mediċini tal-Onkoloġija (ODAC) u l-FDA rrikonoxxew li t-titjib fis-sopravivenza, il-kwalità tal-ħajja, il-funzjoni fiżika, u s-sintomi relatati mat-tumur ma kinux konsistenti mal-korrelazzjonijiet tal-ORR. Fi provi kliniċi tal-onkoloġija, l-OS hija endpoint kliniku aħjar biex jitkejjel il-benefiċċju kliniku dirett. Madankollu, l-ORR tibqa’ endpoint kliniku alternattiv komuni meta tiġi kkunsidrata l-approvazzjoni aċċellerata ta’ mediċini kontra l-kanċer. Fi provi b’fergħa waħda f’pazjenti b’tumuri refrattorji, l-ORR hija wkoll ikkunsidrata speċifikament bħala l-endpoint kliniku primarju.

Bejn l-1990 u l-1999, 30 fil-mija tal-provi kliniċi tal-mediċini kontra l-kanċer approvati mill-FDA użaw l-OS bħala l-endpoint kliniku primarju. Hekk kif it-terapiji mmirati evolvew, l-endpoints kliniċi primarji użati biex jiġu evalwati l-mediċini kontra l-kanċer inbidlu wkoll. Bejn l-2006 u l-2011, dak in-numru niżel għal 14.5 fil-mija. Hekk kif l-għadd ta’ provi kliniċi bl-OS bħala l-endpoint primarju naqas, l-użu ta’ endpoints komposti bħal PFS u DFS sar aktar frekwenti. Il-finanzjament u r-restrizzjonijiet tal-ħin qed imexxu din il-bidla, peress li l-OS teħtieġ provi itwal u aktar pazjenti milli l-PFS u d-DFS. Bejn l-2010 u l-2020, 42% tal-provi kkontrollati każwali (RCTS) fl-onkoloġija għandhom il-PFS bħala l-endpoint primarju tagħhom. 67% tal-mediċini kontra t-tumur approvati mill-FDA bejn l-2008 u l-2012 kienu bbażati fuq endpoints alternattivi, li 31% minnhom kienu bbażati fuq PFS jew DFS. L-FDA issa tirrikonoxxi l-benefiċċji kliniċi tad-DFS u l-PFS u tippermettilhom li jintużaw bħala endpoints primarji fi provi kliniċi li jfittxu approvazzjoni regolatorja. L-FDA ħabbret ukoll li l-PFS u endpoints alternattivi oħra jistgħu jintużaw biex iħaffu l-approvazzjoni ta’ mediċini għal mard serju jew li jhedded il-ħajja.

L-endpoints se jevolvu mhux biss hekk kif jiġu żviluppati terapiji ġodda, iżda wkoll hekk kif jitjiebu l-metodi tal-immaġini u tal-ittestjar fil-laboratorju. Dan jidher mis-sostituzzjoni tal-kriterji tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) bil-kriterji RECIST għall-Valutazzjoni tal-Effikaċja f'Tumuri Solidi (RECIST). Hekk kif il-kliniċisti jitgħallmu aktar dwar it-tumuri, pazjenti li darba kienu kkunsidrati stabbli jistgħu jinstabu li għandhom mikrometastasi fil-futur. Fil-futur, xi endpoints jistgħu ma jibqgħux jiġu applikati, u jistgħu jitfaċċaw endpoints ġodda biex jaċċelleraw b'mod sikur l-approvazzjoni tal-mediċini. Iż-żieda fl-immunoterapija, pereżempju, wasslet għall-iżvilupp ta' linji gwida ġodda għall-evalwazzjoni bħal irRECIST u iRECIST.

Ħarsa ġenerali lejn il-punt tat-tmiem kompost

L-endpoints komposti jintużaw ħafna fi studji kliniċi, speċjalment fl-onkoloġija u l-kardjoloġija. L-endpoints komposti jtejbu l-qawwa statistika billi jżidu n-numru ta' avvenimenti, inaqqsu d-daqs tal-kampjun meħtieġ, il-ħin ta' segwitu, u l-finanzjament.
L-endpoint kompost l-aktar użat fil-kardjoloġija huwa l-avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE). Fl-onkoloġija, il-PFS u d-DFS spiss jintużaw bħala proxies għas-sopravivenza ġenerali (OS). Il-PFS huwa definit bħala l-ħin mir-randomizzazzjoni sal-progressjoni tal-marda jew il-mewt. Il-progressjoni tat-tumur solidu ġeneralment hija definita skont il-linji gwida RECIST 1.1, inkluża l-preżenza ta' leżjonijiet ġodda u t-tkabbir tal-leżjonijiet fil-mira. Is-sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS), id-DFS, u s-sopravivenza mingħajr rikaduta (RFS) huma wkoll endpoints komposti komuni. L-EFS jintuża fi provi ta' terapija neoadjuvant, u d-DFS jintuża fi studji kliniċi ta' terapija adjuvant.

Effetti differenti f'terapiji differenti fuq l-endpoints tal-komposti

Ir-rappurtar ta' riżultati komposti biss jista' jwassal ukoll biex wieħed jassumi li l-effett tat-trattament japplika għal kull avveniment ta' komponent, li mhux neċessarjament veru. Suppożizzjoni ewlenija fl-użu ta' endpoints komposti hija li t-trattament se jibdel il-komponenti b'mod simili. Madankollu, l-effetti tat-terapija kontra t-tumur fuq varjabbli bħat-tkabbir tat-tumur primarju, il-metastasi, u l-mortalità xi kultant imorru fid-direzzjoni opposta. Pereżempju, mediċina tossika ħafna tista' tnaqqas it-tixrid tat-tumur iżda żżid il-mortalità. Dan kien il-każ fl-istudju BELLINI ta' pazjenti b'mijeloma multipla rikaduta/refrattorja, fejn il-PFS tjiebet iżda l-OS kienet aktar baxxa minħabba rati ogħla ta' infezzjoni relatati mat-trattament.

Barra minn hekk, hemm dejta preklinika li tissuġġerixxi li l-użu tal-kimoterapija biex tiċkien it-tumur primarju jaċċelera t-tixrid 'il bogħod f'xi każijiet għaliex il-kimoterapija tagħżel ċelloli staminali li huma aktar probabbli li jqanqlu l-metastasi. L-ipoteżi tad-direzzjonalità x'aktarx ma tkunx valida meta jkun hemm numru kbir ta' avvenimenti fl-endpoint kompost, kif inhu l-każ b'xi definizzjonijiet ta' PFS, EFS, u DFS. Pereżempju, provi ta' terapija ta' trapjant ta' ċelloli staminali ematopojetiċi alloġeniċi spiss jużaw endpoint kompost li jinkludi mewt, rikorrenza tal-kanċer, u marda ta' graft-versus-host (GVHD), magħrufa bħala GVHD free RFS (GRFS). Terapiji li jnaqqsu l-inċidenza ta' GVHD jistgħu jżidu r-rata ta' rikorrenza tal-kanċer, u viċi versa. F'dan il-każ, ir-rati ta' GVHD u ta' rikaduta għandhom jiġu analizzati separatament biex jitkejjel b'mod preċiż il-proporzjon riskju-benefiċċju tat-trattament.

Ir-rappurtar ta' rutina ta' rati ta' avvenimenti differenti għal riżultati kumplessi jiżgura li l-effetti tat-trattament fuq kull komponent ikunu fl-istess direzzjoni; Kwalunkwe "eteroġeneità kwalitattiva" (jiġifieri, differenzi fid-direzzjonalità) twassal għal użu ineffettiv ta' endpoints komposti.

L-EMA tirrakkomanda “analiżi individwali tat-tipi ta’ avvenimenti individwali bl-użu ta’ tabelli sommarji deskrittivi u, fejn xieraq, analiżi tar-riskju kompetittiv biex jiġi esplorat l-impatt tat-trattament fuq kull avveniment”. Madankollu, minħabba l-qawwa statistika insuffiċjenti ta’ ħafna studji, ma setgħux jiġu skoperti differenzi sinifikanti fl-avvenimenti komponenti fir-riżultati komposti.

Nuqqas ta' trasparenza fir-rappurtar ta' avvenimenti ta' endpoint komposti

Fi provi kliniċi tal-kardjoloġija, hija prattika komuni li tiġi pprovduta l-inċidenza ta' kull avveniment komponent (bħal puplesija, infart mijokardijaku, dħul fl-isptar, u mewt) flimkien mal-endpoint kompost tal-MACE. Madankollu, għal PFS u endpoints komposti oħra fi provi kliniċi tal-onkoloġija, dan il-kriterju ma japplikax. Analiżi ta' 10 studji reċenti ppubblikati f'ħames ġurnali ewlenin tal-onkoloġija li użaw PFS bħala endpoint sabet li tlieta biss (6%) irrappurtaw imwiet u avvenimenti ta' progressjoni tal-marda; Studju wieħed biss iddistingwa bejn progressjoni lokali u metastasi 'l bogħod. Barra minn hekk, studju wieħed iddistingwa bejn progressjoni lokali u 'l bogħod, iżda ma pprovdiex in-numru ta' mwiet qabel ma l-marda avvanzat.

Ir-raġunijiet għad-differenzi fl-istandards ta' rappurtar għall-endpoints komposti fil-kardjoloġija u l-onkoloġija mhumiex ċari. Possibbiltà waħda hija li endpoints komposti bħal PFS u DFS huma indikaturi tal-effikaċja. Il-MACE oriġina minn riżultati ta' sigurtà u ntuża għall-ewwel darba fl-istudju ta' kumplikazzjonijiet ta' intervent koronarju perkutanju. L-aġenziji regolatorji għandhom standards għoljin għar-rappurtar tar-riżultati tas-sigurtà, għalhekk hemm bżonn ta' dokumentazzjoni dettaljata tal-avvenimenti avversi fi provi kliniċi. Meta l-MACE intuża ħafna bħala endpoint tal-effikaċja, setgħet saret prattika komuni li jiġu pprovduti kwantitajiet ta' kull avveniment. Raġuni oħra għall-istandards ta' rappurtar differenti hija li l-PFS huwa kkunsidrat bħala ġabra ta' avvenimenti simili, filwaqt li l-MACE huwa kkunsidrat bħala ġabra ta' avvenimenti distinti (eż., puplesija vs. infart mijokardijaku). Madankollu, it-tkabbir tat-tumur primarju u l-metastasi 'l bogħod ivarjaw b'mod sinifikanti, speċjalment f'termini ta' impatt kliniku. Dawn l-ispjegazzjonijiet kollha huma spekulattivi, iżda ovvjament l-ebda waħda minnhom ma tiġġustifika rapport mhux komplut. Għal provi tal-onkoloġija li jużaw endpoints komposti, speċjalment meta l-endpoint kompost huwa l-endpoint primarju jew jintuża għal skopijiet regolatorji, u meta l-endpoint kompost huwa preżenti bħala endpoint sekondarju, ir-rappurtar trasparenti tal-avvenimenti tal-komponenti għandu jsir in-norma.