aħbarijiet

Il-kakessja hija marda sistemika kkaratterizzata minn telf ta' piż, atrofija tal-muskoli u tat-tessut xaħmi, u infjammazzjoni sistemika. Il-kakessja hija waħda mill-kumplikazzjonijiet u l-kawżi ewlenin tal-mewt f'pazjenti bil-kanċer. Minbarra l-kanċer, il-kakessja tista' tkun ikkawżata minn varjetà ta' mard kroniku u mhux malinni, inkluż insuffiċjenza tal-qalb, insuffiċjenza tal-kliewi, mard pulmonari ostruttiv kroniku, mard newroloġiku, AIDS, u artrite rewmatojde. Huwa stmat li l-inċidenza tal-kakessja f'pazjenti bil-kanċer tista' tilħaq 25% sa 70%, li taffettwa serjament il-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti (QOL) u taggrava t-tossiċità relatata mat-trattament.

Intervent effettiv tal-kaħeksja huwa ta’ sinifikat kbir għat-titjib tal-kwalità tal-ħajja u l-pronjosi tal-pazjenti bil-kanċer. Madankollu, minkejja xi progress fl-istudju tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi tal-kaħeksja, ħafna mediċini żviluppati bbażati fuq mekkaniżmi possibbli huma biss parzjalment effettivi jew ineffettivi. Bħalissa m'hemm l-ebda trattament effettiv approvat mill-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA).

Hemm ħafna raġunijiet għall-falliment tal-provi kliniċi dwar il-kaħeksja, u r-raġuni fundamentali tista' tkun fin-nuqqas ta' fehim bir-reqqa tal-mekkaniżmu u l-kors naturali tal-kaħeksja. Riċentement, il-Professur Xiao Ruiping u r-riċerkatur Hu Xinli mill-Kulleġġ tat-Teknoloġija tal-Ġejjieni tal-Università ta' Peking ippubblikaw flimkien artiklu f'Nature Metabolism, li żvela r-rwol importanti tal-mogħdija lactic-GPR81 fl-okkorrenza tal-kaħeksja tal-kanċer, u pprovda idea ġdida għat-trattament tal-kaħeksja. Aħna niġbru fil-qosor dan billi nisintetizzaw dokumenti minn Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol u ġurnali oħra.

It-telf ta’ piż ġeneralment ikun ikkawżat minn tnaqqis fil-konsum tal-ikel u/jew żieda fin-nefqa tal-enerġija. Studji preċedenti ssuġġerew li dawn il-bidliet fiżjoloġiċi fil-kaħeksja assoċjata mat-tumur huma mmexxija minn ċerti ċitokini mnixxija mill-mikroambjent tat-tumur. Pereżempju, fatturi bħall-fattur ta’ differenzjazzjoni tat-tkabbir 15 (GDF15), lipokalin-2 u proteina simili għall-insulina 3 (INSL3) jistgħu jinibixxu l-konsum tal-ikel billi jorbtu ma’ siti regolatorji tal-aptit fis-sistema nervuża ċentrali, u dan iwassal għal anoressja fil-pazjenti. IL-6, PTHrP, activin A u fatturi oħra jmexxu t-telf ta’ piż u l-atrofija tat-tessuti billi jattivaw il-mogħdija katabolika u jżidu n-nefqa tal-enerġija. Fil-preżent, ir-riċerka dwar il-mekkaniżmu tal-kaħeksja ffokat prinċipalment fuq dawn il-proteini mnixxija, u ftit studji involvew l-assoċjazzjoni bejn il-metaboliti tat-tumur u l-kaħeksja. Il-Professur Xiao Ruiping u r-riċerkatur Hu Xinli ħadu approċċ ġdid biex jiżvelaw il-mekkaniżmu importanti tal-kaħeksja relatata mat-tumur mill-perspettiva tal-metaboliti tat-tumur.

L-ewwel, it-tim tal-Professur Xiao Ruiping eżamina eluf ta’ metaboliti fid-demm ta’ kontrolli b’saħħithom u ġrieden mudell ta’ kaħessja tal-kanċer tal-pulmun, u sab li l-aċidu lattiku kien l-aktar metabolit elevat b’mod sinifikanti fil-ġrieden bil-kaħessja. Il-livell ta’ aċidu lattiku fis-serum żdied mat-tkabbir tat-tumur, u wera korrelazzjoni qawwija mal-bidla fil-piż tal-ġrieden li kellhom tumur. Kampjuni tas-serum miġbura minn pazjenti bil-kanċer tal-pulmun jikkonfermaw li l-aċidu lattiku għandu wkoll rwol ewlieni fil-progressjoni tal-kaħessja tal-kanċer uman.

Biex jiġi determinat jekk livelli għoljin ta' aċidu lattiku jikkawżawx kaħeksja, it-tim tar-riċerka wassal aċidu lattiku fid-demm ta' ġrieden b'saħħithom permezz ta' pompa osmotika impjantata taħt il-ġilda, u b'hekk żiedet artifiċjalment il-livelli ta' aċidu lattiku fis-serum għal-livell ta' ġrieden bil-kaħeksja. Wara ġimagħtejn, il-ġrieden żviluppaw fenotip tipiku ta' kaħeksja, bħal telf ta' piż, atrofija tax-xaħam u tat-tessut tal-muskoli. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li r-rimudellar tax-xaħam ikkaġunat mil-lattate huwa simili għal dak ikkaġunat miċ-ċelloli tal-kanċer. Il-lattate mhux biss huwa metabolit karatteristiku tal-kaħeksja tal-kanċer, iżda wkoll medjatur ewlieni tal-fenotip iperkataboliku kkaġunat mill-kanċer.

Sussegwentement, sabu li t-tħassir tar-riċettur tal-lattate GPR81 kien effettiv biex itaffi l-manifestazzjonijiet tal-kaħeksja indotta mit-tumur u mill-lattate fis-serum mingħajr ma jaffettwa l-livelli tal-lattate fis-serum. Minħabba li GPR81 huwa espress ħafna fit-tessut xaħmi u jinbidel fit-tessut xaħmi aktar kmieni mill-muskolu skeletriku matul l-iżvilupp tal-kaħeksja, l-effett speċifiku ta' knockout ta' GPR81 fit-tessut xaħmi tal-ġrieden huwa simili għal dak ta' knockout sistemiku, u jtejjeb it-telf ta' piż indott mit-tumur u l-konsum tax-xaħam u tal-muskoli skeletriki. Dan jissuġġerixxi li GPR81 fit-tessut xaħmi huwa meħtieġ għall-iżvilupp tal-kaħeksja tal-kanċer immexxija mill-aċidu lattiku.

Aktar studji kkonfermaw li wara li jorbtu ma' GPR81, il-molekuli tal-aċidu lattiku jwasslu għal kannella xaħmija, lipolisi u żieda fil-produzzjoni sistemika tas-sħana permezz tal-mogħdija tas-sinjalar Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, aktar milli l-mogħdija klassika tal-PKA.

Minkejja riżultati promettenti fil-patoġenesi tal-kaħeksja relatata mal-kanċer, dawn is-sejbiet għadhom ma ġewx tradotti fi trattamenti effettivi, għalhekk bħalissa m'hemm l-ebda standards ta' trattament għal dawn il-pazjenti, iżda xi soċjetajiet, bħall-ESMO u s-Soċjetà Ewropea tan-Nutrizzjoni Klinika u l-Metaboliżmu, żviluppaw linji gwida kliniċi. Bħalissa, linji gwida internazzjonali jirrakkomandaw bil-qawwa l-promozzjoni tal-metaboliżmu u t-tnaqqis tal-kataboliżmu permezz ta' approċċi bħan-nutrizzjoni, l-eżerċizzju u l-medikazzjoni.