aħbarijiet

L-iperlipidemija mħallta hija kkaratterizzata minn livelli elevati fil-plażma ta' lipoproteini ta' densità baxxa (LDL) u lipoproteini rikki fit-trigliċeridi, li jwasslu għal riskju akbar ta' mard kardjovaskulari aterosklerotiku f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti.
ANGPTL3 jinibixxi l-lipoprotein lipase u l-endosepiase, kif ukoll l-assorbiment mill-fwied ta' lipoproteini rikki fit-trigliċeridi. Dawk li jġorru l-varjant inattivat ANGPTL3 kellhom livelli aktar baxxi ta' trigliċeridi, kolesterol LDL, kolesterol ta' lipoproteini ta' densità għolja (HDL), u kolesterol mhux HDL, kif ukoll riskju aktar baxx ta' mard kardjovaskulari aterosklerotiku. zodasiran hija mediċina b'RNA li tinterferixxi żgħira (RNAi) li timmira lejn l-espressjoni ta' ANGPTL3 fil-fwied.

L-iperlipidemija mħallta tirreferi għal livelli elevati ta' kolesterol ta' lipoproteini ta' densità baxxa (LDL-C) u lipoproteini rikki fit-trigliċeridi. Il-lipoproteini rikki fit-trigliċeridi (inklużi l-kilomikroni, il-lipoproteini ta' densità baxxa ħafna (VLDL), u l-kolesterol residwu) għandhom rwol importanti fl-iżvilupp ta' mard aterosklerotiku. M'hemm l-ebda trattament effettiv għall-iperlipidemija mħallta.
Huwa magħruf li l-Bates inaqqsu l-livelli tat-trigliċeridi (TG), iżda t-tnaqqis huwa limitat. Fl-istess ħin, mediċini li jbaxxu t-TG inklużi l-Bates (bħal aċidu aċetiku eikosapentaenoiku, eċċ.) m'għandhom l-ebda effett sinifikanti fuq ir-riskju ta' mard aterosklerotiku kkawżat minn livelli elevati ta' kolesterol residwu. Barra minn hekk, studji preċedenti f'pazjenti li diġà qed jieħdu statini wrew li mediċini kkombinati li jbaxxu t-TG ma jnaqqsux ir-riskju ta' avvenimenti kardjovaskulari. Dawn il-fatturi jagħmlu t-trattament tal-iperlipidemija mħallta diffiċli ħafna.
ANGPTL3 (proteina simili għall-anġjopojetina 3) tirregola l-metaboliżmu tal-lipidi u l-lipoproteini, inklużi t-TG u l-kolesterol mhux tal-lipoproteina ta' densità għolja (HDL-C), billi tinibixxi b'mod riversibbli l-assorbiment tal-lipoproteina epatika dipendenti fuq ir-riċetturi tal-lipoproteina lipase, l-endosepiase, u l-lipoproteina ta' densità baxxa (LDL). Instab li l-varjant ta' inattivazzjoni tal-ANGPTL3 iwassal għal żieda fl-attività tal-lipoproteina lipase u l-endosepiase, li mbagħad twassal għal livelli baxxi ta' lipoproteini fil-plażma fil-biċċa l-kbira tal-każijiet. Dawn jinkludu lipoproteini rikki fit-trigliċeridi (jiġifieri Ċilomikroni, kolesterol residwu, VLDL, lipoproteina ta' densità medja [IDL]), LDL, lipoproteina ta' densità għolja (HDL), lipoproteina (a), u l-komponenti tal-kolesterol tagħhom. Nies eterożiguti li jġorru din il-varjant għandhom riskju mnaqqas ta' madwar 40% ta' mard aterosklerotiku, u ma nstab l-ebda fenotip kliniku avvers. ANGPTL3 huwa espress fil-fwied, u terapiji ta' silenzar tal-ġeni li jimmiraw lejn l-mRNA tiegħu, magħrufa bħala drogi b'RNA żgħir li jinterferixxi (siRNA), huma trattament ibridu promettenti għall-iperlipidemija.
Fit-12 ta' Settembru 2024, in-New England Journal of Medicine (NEJM) ippubblika studju ARCHES 2 li jikkonferma li l-mediċina siRNA zodasiran naqqset b'mod sinifikanti l-livelli ta' TG f'pazjenti b'iperlipidemija mħallta [1]. ARCHES-2 huwa prova ta' fażi 2b ta' esplorazzjoni tal-firxa tad-doża, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo. Total ta' 204 pazjent b'iperlipidemija mħallta (livelli ta' TG waqt is-sawm 150-499 mg/dL, livelli ta' LDL-C ≥70 mg/dL jew livelli mhux HDL-C ≥100 mg/dL) ġew irreġistrati. Huma ġew maqsuma fi grupp ta' zodasiran 50 mg, grupp ta' 100 mg, grupp ta' 200 mg u grupp ta' kontroll tal-plaċebo. Il-pazjenti rċevew injezzjonijiet taħt il-ġilda fil-ġimgħa 1 u 12, u rċevew profilassi ta' segwitu sal-ġimgħa 36.
L-endpoint primarju kien il-bidla perċentwali fit-TG mil-linja bażi sal-ġimgħa 24. L-istudju sab li sal-ġimgħa 24, il-livelli tat-TG fil-grupp ta’ zodasiran tnaqqsu b’mod sinifikanti b’mod dipendenti mid-doża (il-livelli tat-TG f’kull grupp ta’ doża tnaqqsu b’51, 57 u 63 punt perċentwali, rispettivament, meta mqabbla ma’ dawk fil-grupp tal-plaċebo) (P<0.001 għat-tqabbil kollu). ANGPTL3 naqas ukoll b’54 punt perċentwali, 70 punt perċentwali u 74 punt perċentwali, rispettivament. Il-livelli mhux hdl-c naqsu b’29 punt perċentwali, 29 punt perċentwali, u 36 punt perċentwali, il-livelli ta’ apolipoproteina B naqsu b’19-il punt perċentwali, 15-il punt perċentwali, u 22 punt perċentwali, u l-livelli ta’ LDL-C naqsu b’16-il punt perċentwali, 14-il punt perċentwali, u 20 punt perċentwali, rispettivament, u dawn ir-riżultati ppersistew sal-ġimgħa 36. Fil-ġimgħa 24, zodasiran
Fi 88% tal-pazjenti fil-grupp ta’ 200 mg, it-TG waqt is-sawm kien waqa’ għall-medda normali.

Vleġeġ ħomor fil-jiem 1 u 12 jindikaw l-għoti ta’ zodasiran jew plaċebo.

Il-livelli ta’ TG waqt is-sawm naqsu għan-normal fil-ġimgħa 24 (150
mg/dL jew inqas)
Kull pilastru jirrappreżenta pazjent wieħed.

L-istudju osserva wkoll li ż-zotasiran kien sigur fil-gruppi kollha tad-dożi, b'żewġ pazjenti biss li waqqfu l-istudju minħabba avvenimenti avversi (1 fil-grupp tal-plaċebo u 1 fil-grupp ta' 100 mg taż-zotasiran). L-avvenimenti avversi serji kollha fil-grupp taż-zotasiran irkupraw sa tmiem l-istudju, u kien hemm mewta waħda fil-grupp tal-plaċebo. L-uniku avveniment avvers ta' tħassib kien żieda fl-HBA1c fil-grupp ta' 200 mg taż-zotasiran meta mqabbel mal-plaċebo (bidla medja mil-linja bażi sal-ġimgħa 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% f'pazjenti b'dijabete pre-eżistenti). Pazjenti mingħajr dijabete kienu 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
B'mod partikolari, kważi l-pazjenti kollha fl-istudju (96%) kienu qed jiġu kkurati bi statini (37% minnhom kienu statini b'doża għolja), 1% kienu qed jiġu kkurati b'inibitur tal-enzima li tikkonverti l-proproteina subtilysin 9 (PCSK9i), u 21% kienu qed jiġu kkurati b'fibrati. Għalhekk, iż-żieda ta' zodasiran abbażi tar-reġim ta' trattament konvenzjonali attwali xorta kisbet effetti konsiderevoli ta' tnaqqis tal-lipidi, li jipprovdi reġim ġdid għat-trattament ta' iperlipidemija mħallta fil-futur.
Fil-ġimgħa 24, id-doża massima ta’ 200 mg ta’ zotasiran fl-istudju naqqset il-livelli ta’ kolesterol residwu b’34.4 mg/dL meta mqabbla mal-plaċebo. Abbażi tal-mudelli attwali, dan it-tnaqqis huwa mistenni li jnaqqas l-avvenimenti avversi kardijaċi ewlenin b’20 fil-mija. zodasiran għandu l-potenzjal li jintuża bħala monoterapija għall-komponenti kollha tal-lipoproteini biex inaqqas ir-riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari fil-pazjenti. Għalhekk hija meħtieġa aktar riċerka biex jiġi ddeterminat il-potenzjal ta’ din il-mediċina fit-tnaqqis tar-riskju ta’ mard aterosklerotiku.
L-istudju MUIR tal-Fażi 2b, double-blind, randomised, ikkontrollat ​​bil-plaċebo, ippubblikat simultanjament f'NEJM, uża mediċina oħra tas-siRNA, plozasiran, biex jikkura l-iperlipidemija mħallta [2]. plozasiran huwa mfassal biex inaqqas l-espressjoni ta' APOC3, il-ġene li jikkodifika l-apolipoproteina C3 (APOC3), regolatur tal-metaboliżmu tat-TG, fil-fwied, u b'hekk inaqqas it-TG u l-livelli tal-kolesterol residwu. It-tnaqqis fil-livelli tat-TG u l-kolesterol residwu osservati fl-istudju kien simili għal dak misjub fl-istudju ARCHES-2. Għalhekk, huwa spekulat li f'pazjenti b'iperlipidemija mħallta, iż-żewġ mediċini għandhom effetti simili fit-tnaqqis tal-livell ta' lipoproteina rikka fit-trigliċeridi u l-kolesterol residwu.
Ir-riżultati taż-żewġ studji tas-siRNA juru li din hija klassi ta’ mediċini promettenti ħafna li se ġġib għażliet ġodda għat-trattament tal-iperlipidemija mħallta u ttejjeb ir-riżultati kardjovaskulari fil-pazjenti.