Għalkemm relattivament rari, l-inċidenza ġenerali tal-ħażna lisosomali hija ta’ madwar 1 minn kull 5,000 twelid ħaj. Barra minn hekk, mill-kważi 70 disturb magħruf tal-ħażna lisosomali, 70% jaffettwaw is-sistema nervuża ċentrali. Dawn id-disturbi ta’ ġene wieħed jikkawżaw disfunzjoni lisosomali, li tirriżulta f’instabbiltà metabolika, disregolazzjoni tal-proteina fil-mira tal-mammiferi tar-rapamycin (mTOR, li normalment tinibixxi l-infjammazzjoni), awtofaġija indebolita, u mewt taċ-ċelluli tan-nervituri. Diversi terapiji li jimmiraw il-mekkaniżmi patoloġiċi sottostanti tal-marda tal-ħażna lisosomali ġew approvati jew qegħdin jiġu żviluppati, inkluż terapija ta’ sostituzzjoni tal-enzimi, terapija ta’ tnaqqis tas-sottostrat, terapija molekulari ta’ chaperone, terapija ġenika, editjar tal-ġeni, u terapija newroprotettiva.
Il-marda ta' Niemann-pick tat-tip Ċ hija disturb tat-trasport ċellulari tal-kolesterol fil-ħażna lisosomali kkawżat minn mutazzjonijiet bialleliċi jew f'NPC1 (95%) jew f'NPC2 (5%). Is-sintomi tat-tip Ċ tal-marda ta' Niemann-Pick jinkludu tnaqqis newroloġiku mgħaġġel u fatali fit-tfulija, filwaqt li l-forom li jibdew fl-aħħar stadji ġuvenili, ġuvenili u fl-età adulta jinkludu splenomegalija, paraliżi supranukleari tal-ħarsa u atassija ċerebellari, disartikolazzjoni, u dimenzja progressiva.
F’din il-ħarġa tal-ġurnal, Bremova-Ertl et al jirrappurtaw ir-riżultati ta’ prova crossover double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo. Il-prova użat aġent newroprotettiv potenzjali, l-analogu tal-amino acid N-acetyl-L-leucine (NALL), biex tikkura l-marda ta’ Niemann-Pick tat-tip Ċ. Huma rreklutaw 60 pazjent adolexxenti u adulti sintomatiċi u r-riżultati wrew titjib sinifikanti fil-punteġġ totali (endpoint primarju) tal-Iskala ta’ Valutazzjoni u Klassifikazzjoni tal-Ataxia.
Il-provi kliniċi ta' N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), raċemiku ta' NALL u n-acetyl-D-leucine, jidhru li huma fil-biċċa l-kbira mmexxija mill-esperjenza: il-mekkaniżmu ta' azzjoni għadu ma ġiex eluċidat b'mod ċar. N-acetyl-dl-leucine ilu approvat għat-trattament ta' vertigo akut mill-1950ijiet; Mudelli tal-annimali jissuġġerixxu li l-mediċina taħdem billi tibbilanċja mill-ġdid l-overpolarizzazzjoni u d-depolarizzazzjoni tan-newroni vestibolari medjali. Sussegwentement, Strupp et al. irrappurtaw ir-riżultati ta' studju fuq medda qasira ta' żmien li fih osservaw titjib fis-sintomi fi 13-il pazjent b'atassja ċerebellari deġenerattiva ta' diversi etjoloġiji, sejbiet li reġgħu qajmu l-interess li wieħed jerġa' jħares lejn il-mediċina.
Il-mekkaniżmu li bih n-acetyl-DL-leucine jtejjeb il-funzjoni tan-nervituri għadu mhux ċar, iżda s-sejbiet f'żewġ mudelli ta' ġrieden, wieħed tal-marda ta' Niemann-Pick tat-tip C u l-ieħor tad-disturb tal-ħażna tal-ganglioside GM2 Varjant O (marda ta' Sandhoff), marda lisosomali newrodeġenerattiva oħra, wasslu biex l-attenzjoni tiffoka fuq NALL. Speċifikament, is-sopravivenza tal-ġrieden Npc1-/- ittrattati b'n-acetyl-DL-leucine jew NALL (L-enantiomers) tjiebet, filwaqt li s-sopravivenza tal-ġrieden ittrattati b'n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ma tjiebitx, u dan jissuġġerixxi li NALL hija l-forma attiva tal-mediċina. Fi studju simili tad-disturb tal-ħażna tal-ganglioside GM2 varjant O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine rriżulta f'estensjoni modesta iżda sinifikanti tal-ħajja fil-ġrieden.
Biex jesploraw il-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' n-acetyl-DL-leucine, ir-riċerkaturi investigaw il-passaġġ metaboliku ta' leucine billi kejlu l-metaboliti fit-tessuti ċerebellari tal-annimali mutanti. F'mudell varjant O tad-disturb tal-ħażna tal-ganglioside GM2, n-acetyl-DL-leucine jinnormalizza l-metaboliżmu tal-glukożju u l-glutamate, iżid l-awtofaġija, u jżid il-livelli ta' superoxide dismutase (kennies attiv tal-ossiġnu). Fil-mudell C tal-marda ta' Niemann-Pick, ġew osservati bidliet fil-metaboliżmu tal-glukożju u l-antiossidant u titjib fil-metaboliżmu tal-enerġija mitokondrijali. Għalkemm L-leucine huwa attivatur qawwi tal-mTOR, ma kien hemm l-ebda bidla fil-livell jew il-fosforilazzjoni tal-mTOR wara t-trattament b'n-acetyl-DL-leucine jew l-enantiomeri tiegħu fl-ebda mudell tal-ġrieden.
L-effett newroprotettiv ta' NALL ġie osservat f'mudell tal-ġrieden ta' ħsara fil-moħħ ikkaġunata minn impatt kortikali. Dawn l-effetti jinkludu tnaqqis fil-markaturi newroinfjammatorji, tnaqqis fil-mewt taċ-ċelluli kortikali, u titjib fil-fluss tal-awtofaġija. Wara t-trattament b'NALL, il-funzjonijiet motorji u konjittivi tal-ġrieden midruba ġew irrestawrati u d-daqs tal-leżjoni tnaqqas.
Ir-rispons infjammatorju tas-sistema nervuża ċentrali huwa l-karatteristika ewlenija tal-biċċa l-kbira tad-disturbi newrodeġenerattivi tal-ħażna lisosomali. Jekk in-newroinfjammazzjoni tista' titnaqqas bit-trattament NALL, is-sintomi kliniċi ta' ħafna, jekk mhux kollha, tad-disturbi newrodeġenerattivi tal-ħażna lisosomali jistgħu jitjiebu. Kif juri dan l-istudju, NALL huwa mistenni wkoll li jkollu sinerġiji ma' terapiji oħra għall-marda tal-ħażna lisosomali.
Ħafna disturbi tal-ħażna lisosomali huma wkoll assoċjati ma' atassija ċerebellari. Skont studju internazzjonali li jinvolvi tfal u adulti b'disturbi tal-ħażna tal-ganglioside GM2 (marda ta' Tay-Sachs u marda ta' Sandhoff), l-atassija tnaqqset u l-koordinazzjoni tal-mutur fin tjiebet wara t-trattament b'NALL. Madankollu, prova kbira, multiċentrika, double-blind, randomised, ikkontrollata bil-plaċebo wriet li n-acetyl-DL-leucine ma kinitx klinikament effettiva f'pazjenti b'atassija ċerebellari mħallta (wirt, mhux wirt, u mhux spjegata). Din is-sejba tissuġġerixxi li l-effikaċja tista' tiġi osservata biss fi provi li jinvolvu pazjenti b'atassija ċerebellari wirt u l-mekkaniżmi ta' azzjoni assoċjati analizzati. Barra minn hekk, minħabba li n-NALL tnaqqas in-newroinfjammazzjoni, li tista' twassal għal korriment trawmatiku fil-moħħ, jistgħu jiġu kkunsidrati provi ta' NALL għat-trattament ta' korriment trawmatiku fil-moħħ.
Ħin tal-posta: 02 ta' Marzu 2024