aħbarijiet

Il-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar (NSCLC) jammonta għal madwar 80%-85% tan-numru totali ta' kanċers tal-pulmun, u r-resezzjoni kirurġika hija l-aktar mezz effettiv għat-trattament radikali ta' NSCLC bikri. Madankollu, b'tnaqqis ta' 15% biss fir-rikorrenza u titjib ta' 5% fis-sopravivenza ta' 5 snin wara kimoterapija perjoperattiva, hemm ħtieġa klinika enormi mhux sodisfatta.

L-immunoterapija perjoperattiva għall-NSCLC hija suġġett ġdid ta' riċerka f'dawn l-aħħar snin, u r-riżultati ta' numru ta' provi kkontrollati każwali tal-fażi 3 stabbilew il-pożizzjoni importanti tal-immunoterapija perjoperattiva.

L-immunoterapija għal pazjenti b'kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar (NSCLC) operabbli fi stadju bikri għamlet progress sinifikanti f'dawn l-aħħar snin, u din l-istrateġija ta' trattament mhux biss testendi s-sopravivenza tal-pazjenti, iżda ttejjeb ukoll il-kwalità tal-ħajja, billi tipprovdi suppliment effettiv għall-kirurġija tradizzjonali.

Skont meta tingħata l-immunoterapija, hemm tliet mudelli ewlenin ta' immunoterapija fit-trattament ta' NSCLC operabbli fi stadju bikri:

1. Immunoterapija neoadjuvant waħedha: L-immunoterapija titwettaq qabel il-kirurġija biex tnaqqas id-daqs tat-tumur u tnaqqas ir-riskju ta’ rikorrenza. L-istudju CheckMate 816 [1] wera li l-immunoterapija flimkien mal-kimoterapija tejbet b’mod sinifikanti s-sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS) fil-fażi neoadjuvant meta mqabbla mal-kimoterapija waħedha. Barra minn hekk, l-immunoterapija neoadjuvant tista’ wkoll tnaqqas ir-rata ta’ rikorrenza filwaqt li ttejjeb ir-rata ta’ rispons patoloġiku komplut (pCR) tal-pazjenti, u b’hekk tnaqqas il-probabbiltà ta’ rikorrenza wara l-operazzjoni.
2. Immunoterapija perjoperattiva (neoadjuvant + adjuvant): F'dan il-mod, l-immunoterapija tingħata qabel u wara l-kirurġija biex timmassimizza l-effett antitumoral tagħha u tneħħi aktar il-leżjonijiet residwi minimi wara l-kirurġija. L-għan ewlieni ta' dan il-mudell ta' trattament huwa li jtejjeb is-sopravivenza fit-tul u r-rati ta' fejqan għal pazjenti bit-tumur billi jikkombina l-immunoterapija fl-istadji neoadjuvant (qabel l-operazzjoni) u adjuvant (wara l-operazzjoni). Keykeynote 671 huwa rappreżentattiv ta' dan il-mudell [2]. Bħala l-uniku studju kkontrollat ​​każwali (RCT) b'endpoints pożittivi ta' EFS u OS, dan evalwa l-effikaċja ta' palizumab ikkombinat mal-kimoterapija f'pazjenti NSCLC fl-istadju Ⅱ, ⅢA, u ⅢB (N2) li jistgħu jiġu operati perjoperattivament. Meta mqabbel mal-kimoterapija waħedha, pembrolizumab ikkombinat mal-kimoterapija estenda l-EFS medjana b'2.5 snin u naqqas ir-riskju ta' progressjoni tal-marda, rikorrenza, jew mewt b'41%; KEYNOTE-671 kien ukoll l-ewwel studju ta' immunoterapija li wera benefiċċju ta' sopravivenza ġenerali (OS) f'NSCLC li jista' jiġi operat, b'tnaqqis ta' 28% fir-riskju ta' mewt (HR, 0.72), pass importanti fl-immunoterapija neoadjuvant u adjuvant għal NSCLC operabbli fi stadju bikri.

3. Immunoterapija adjuvant waħedha: F'dan il-mod, il-pazjenti ma rċevewx trattament bil-mediċini qabel il-kirurġija, u immunomediċini ntużaw wara l-kirurġija biex jipprevjenu r-rikorrenza ta' tumuri residwi, li huwa adattat għal pazjenti b'riskju għoli ta' rikorrenza. L-istudju IMpower010 evalwa l-effikaċja ta' attilizumab adjuvant wara l-operazzjoni kontra terapija ta' appoġġ ottimali f'pazjenti b'NSCLC ta' stadju IB sa IIIA (AJCC 7 edizzjoni) kompletament imneħħi [3]. Ir-riżultati wrew li t-terapija adjuvant b'attilizumab ittawlet b'mod sinifikanti s-sopravivenza mingħajr marda (DFS) f'pazjenti pożittivi għal PD-L1 fl-istadju ⅱ sa ⅢA. Barra minn hekk, l-istudju KEYNOTE-091/PEARLS evalwa l-effett ta' pembrolizumab bħala terapija adjuvant f'pazjenti b'NSCLC ta' stadju IB sa IIIA kompletament imneħħi [4]. Pabolizumab kien imtawwal b'mod sinifikanti fil-popolazzjoni ġenerali (HR, 0.76), b'DFS medjan ta' 53.6 xahar fil-grupp ta' Pabolizumab u 42 xahar fil-grupp tal-plaċebo. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi punteġġ ta’ proporzjon tat-tumur PD-L1 (TPS) ≥50%, għalkemm id-DFS kienet imtawla fil-grupp ta’ Pabolizumab, id-differenza bejn iż-żewġ gruppi ma kinitx statistikament sinifikanti minħabba d-daqs relattivament żgħir tal-kampjun, u kien meħtieġ segwitu itwal biex tiġi kkonfermata.

Skont jekk l-immunoterapija hijiex ikkombinata ma' drogi oħra jew miżuri terapewtiċi u l-mod ta' kombinazzjoni, il-programm ta' immunoterapija neoadjuvant u immunoterapija adjuvant jista' jinqasam fit-tliet modi ewlenin li ġejjin:

1. Immunoterapija waħda: Dan it-tip ta’ terapija jinkludi studji bħal LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], u ANVIL [7], ikkaratterizzati mill-użu ta’ drogi ta’ immunoterapija waħda bħala terapija aġġuvanti (ġdida).
2. Kombinazzjoni ta' immunoterapija u kimoterapija: Studji bħal dawn jinkludu KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], u IMpower030 [12]. Dawn l-istudji ħarsu lejn l-effetti tal-kombinazzjoni ta' immunoterapija u kimoterapija fil-perjodu perjoperattiv.
3. Kombinazzjoni ta' immunoterapija ma' modi oħra ta' trattament: (1) Kombinazzjoni ma' immunomediċini oħra: Pereżempju, l-antiġen 4 assoċjat mal-limfoċiti T ċitotossiċi (CTLA-4) ġie kkombinat fit-test NEOSTAR [13], l-antikorp tal-ġene tal-attivazzjoni tal-limfoċiti 3 (LAG-3) ġie kkombinat fit-test NEO-Predict-Lung [14], u l-immunoglobulina taċ-ċelluli T u l-istrutturi ITIM ġew ikkombinati fit-test SKYSCRAPER 15. Studji bħall-kombinazzjoni ta' antikorpi TIGIT [15] tejbu l-effett kontra t-tumur permezz tal-kombinazzjoni ta' mediċini immuni. (2) Kombinazzjoni mar-radjuterapija: pereżempju, duvaliumab ikkombinat ma' radjuterapija stereotattika (SBRT) huwa mfassal biex itejjeb l-effett terapewtiku ta' NSCLC bikri [16]; (3) Kombinazzjoni ma' mediċini anti-anġjoġeniċi: Pereżempju, l-istudju EAST ENERGY [17] esplora l-effett sinerġistiku ta' ramumab ikkombinat mal-immunoterapija. L-esplorazzjoni ta' modi multipli ta' immunoterapija turi li l-mekkaniżmu ta' applikazzjoni tal-immunoterapija fil-perjodu perjoperattiv għadu mhux mifhum għalkollox. Għalkemm l-immunoterapija waħedha wriet riżultati pożittivi fit-trattament perjoperattiv, billi kkombinaw il-kimoterapija, ir-radjuterapija, it-terapija antianġjoġenika, u inibituri oħra tal-punti ta' kontroll immuni bħal CTLA-4, LAG-3, u TIGIT, ir-riċerkaturi jittamaw li jtejbu aktar l-effikaċja tal-immunoterapija.

Għad m'hemm l-ebda konklużjoni dwar il-mod ottimali ta' immunoterapija għal NSCLC bikri operabbli, speċjalment jekk l-immunoterapija perjoperattiva hijiex mqabbla ma' immunoterapija neoadjuvant waħedha, u jekk immunoterapija adjuvant addizzjonali tistax iġġib effetti addizzjonali sinifikanti, għad hemm nuqqas ta' riżultati diretti ta' provi komparattivi.
Forde et al. użaw analiżi ponderata tal-punteġġ tal-proċlività esploratorja biex jissimulaw l-effett ta' provi kkontrollati każwali, u aġġustaw id-demografija bażi u l-karatteristiċi tal-marda fost popolazzjonijiet differenti ta' studju biex inaqqsu l-effett konfuż ta' dawn il-fatturi, u b'hekk ir-riżultati ta' CheckMate 816 [1] u CheckMate 77T [8] saru aktar komparabbli. Il-ħin medjan ta' segwitu kien ta' 29.5 xahar (CheckMate 816) u 33.3 xahar (CheckMate 77T), rispettivament, u dan ipprovda biżżejjed ħin ta' segwitu biex jiġu osservati l-EFS u miżuri ewlenin oħra ta' effikaċja.
Fl-analiżi ponderata, l-HR tal-EFS kien 0.61 (95% CI, 0.39 sa 0.97), li jissuġġerixxi riskju 39% aktar baxx ta’ rikorrenza jew mewt fil-grupp ta’ kimoterapija kombinata b’nabuliumab perjoperattiv (modalità CheckMate 77T) meta mqabbel mal-grupp ta’ kimoterapija kombinata b’nabuliumab neoadjuvant (CheckMate 816). Il-grupp ta’ nebuliuzumab flimkien ma’ kimoterapija perjoperattiv wera benefiċċju modest fil-pazjenti kollha fl-istadju bażi, u l-effett kien aktar evidenti f’pazjenti b’inqas minn 1% espressjoni ta’ PD-L1 tat-tumur (tnaqqis ta’ 49% fir-riskju ta’ rikorrenza jew mewt). Barra minn hekk, għal pazjenti li ma rnexxilhomx jiksbu pCR, il-grupp ta’ kimoterapija kombinata b’nabuliumab perjoperattiv wera benefiċċju akbar tal-EFS (tnaqqis ta’ 35% fir-riskju ta’ rikorrenza jew mewt) milli l-grupp ta’ kimoterapija kombinata b’nabuliumab neoadjuvant. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-mudell ta' immunoterapija perjoperattiva huwa aktar ta' benefiċċju mill-mudell ta' immunoterapija neoadjuvant waħdu, speċjalment f'pazjenti b'espressjoni baxxa ta' PD-L1 u fdalijiet ta' tumur wara t-trattament inizjali.
Madankollu, xi paraguni indiretti (bħal meta-analiżijiet) ma wrew l-ebda differenza sinifikanti fis-sopravivenza bejn l-immunoterapija neoadjuvant u l-immunoterapija perjoperattiva [18]. Meta-analiżi bbażata fuq dejta individwali tal-pazjenti sabet li l-immunoterapija perjoperattiva u l-immunoterapija neoadjuvant kellhom riżultati simili fuq l-EFS kemm fis-sottogruppi pCR kif ukoll f'dawk mhux PCR f'pazjenti b'NSCLC operabbli fi stadju bikri [19]. Barra minn hekk, il-kontribut tal-fażi tal-immunoterapija adjuvant, speċjalment wara li l-pazjenti jiksbu pCR, jibqa' punt kontroversjali fil-klinika.
Riċentement, il-Kumitat Konsultattiv dwar il-Mediċini Onkoloġiċi tal-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) iddiskuta din il-kwistjoni, filwaqt li enfasizza li r-rwol speċifiku tal-immunoterapija adjuvant għadu mhux ċar [20]. Ġie diskuss li: (1) Huwa diffiċli li wieħed jiddistingwi l-effetti ta' kull stadju tat-trattament: minħabba li l-programm perjoperattiv jikkonsisti f'żewġ fażijiet, neoadjuvant u adjuvant, huwa diffiċli li jiġi determinat il-kontribut individwali ta' kull fażi għall-effett ġenerali, u dan jagħmilha diffiċli li jiġi determinat liema fażi hija aktar kritika, jew jekk iż-żewġ fażijiet jeħtieġx li jitwettqu simultanjament; (2) Il-possibbiltà ta' trattament żejjed: jekk l-immunoterapija tkun involuta fiż-żewġ fażijiet tat-trattament, tista' tikkawża li l-pazjenti jirċievu trattament żejjed u żżid ir-riskju ta' effetti sekondarji; (3) Piż akbar fit-trattament: Trattament addizzjonali fil-fażi tat-trattament adjuvant jista' jwassal għal piż ogħla fit-trattament għall-pazjenti, speċjalment jekk ikun hemm inċertezza dwar il-kontribut tiegħu għall-effikaċja ġenerali. Bi tweġiba għad-dibattitu ta' hawn fuq, sabiex tinġibed konklużjoni ċara, huma meħtieġa provi kkontrollati każwali ddisinjati b'mod aktar rigoruż għal aktar verifika fil-futur.