Il-Premju Lasker għar-Riċerka Medika Bażika ta’ din is-sena ngħata lil Demis Hassabis u John Jumper għall-kontribuzzjonijiet tagħhom għall-ħolqien tas-sistema ta’ intelliġenza artifiċjali AlphaFold li tbassar l-istruttura tridimensjonali tal-proteini bbażata fuq is-sekwenza tal-ewwel ordni tal-aċidi amminiċi.
Ir-riżultati tagħhom isolvu problema li ilha tħawwad lill-komunità xjentifika u jiftħu l-bieb biex titħaffef ir-riċerka fil-qasam bijomediku. Il-proteini għandhom rwol kruċjali fl-iżvilupp tal-mard: fil-marda ta’ Alzheimer, jintwew u jingħaqdu flimkien; Fil-kanċer, il-funzjoni regolatorja tagħhom tintilef; F’disturbi metaboliċi mit-twelid, ma jiffunzjonawx sew; Fil-fibrożi ċistika, imorru fl-ispazju żbaljat fiċ-ċellula. Dawn huma biss ftit mill-ħafna mekkaniżmi li jikkawżaw il-mard. Mudelli dettaljati tal-istruttura tal-proteini jistgħu jipprovdu konfigurazzjonijiet atomiċi, imexxu d-disinn jew l-għażla ta’ molekuli b’affinità għolja, u jaċċelleraw l-iskoperta tal-mediċini.
L-istrutturi tal-proteini ġeneralment jiġu determinati permezz tal-kristalografija bir-raġġi-X, ir-reżonanza manjetika nukleari u l-mikroskopija krijoelettronika. Dawn il-metodi huma għaljin u jieħdu ħafna ħin. Dan jirriżulta f'databases eżistenti tal-istruttura tal-proteini 3D b'madwar 200,000 dejta strutturali biss, filwaqt li t-teknoloġija tas-sekwenzar tad-DNA pproduċiet aktar minn 8 miljun sekwenza ta' proteini. Fis-snin sittin, Anfinsen et al. skoprew li s-sekwenza 1D tal-aċidi amminiċi tista' tintewa spontanjament u b'mod ripetibbli f'konformazzjoni tridimensjonali funzjonali (Figura 1A), u li "chaperones" molekulari jistgħu jaċċelleraw u jiffaċilitaw dan il-proċess. Dawn l-osservazzjonijiet iwasslu għal sfida ta' 60 sena fil-bijoloġija molekulari: it-tbassir tal-istruttura 3D tal-proteini mis-sekwenza 1D tal-aċidi amminiċi. Bis-suċċess tal-Proġett tal-Ġenoma tal-Bniedem, il-kapaċità tagħna li niksbu sekwenzi ta' aċidi amminiċi 1D tjiebet ħafna, u din l-isfida saret saħansitra aktar urġenti.
It-tbassir tal-istrutturi tal-proteini huwa diffiċli għal diversi raġunijiet. L-ewwelnett, il-pożizzjonijiet tridimensjonali kollha possibbli ta' kull atomu f'kull aċidu amminiku jeħtieġu ħafna esplorazzjoni. It-tieni, il-proteini jagħmlu użu massimu mill-komplementarjetà fl-istruttura kimika tagħhom biex jikkonfiguraw l-atomi b'mod effiċjenti. Peress li l-proteini tipikament ikollhom mijiet ta' "donaturi" ta' bonds tal-idroġenu (ġeneralment ossiġnu) li għandhom ikunu qrib l-"aċċettur" tal-bonds tal-idroġenu (ġeneralment nitroġenu marbut mal-idroġenu), jista' jkun diffiċli ħafna li ssib konformazzjonijiet fejn kważi kull donatur ikun qrib l-aċċettur. It-tielet, hemm eżempji limitati għat-taħriġ ta' metodi sperimentali, għalhekk huwa meħtieġ li wieħed jifhem l-interazzjonijiet tridimensjonali potenzjali bejn l-aċidi amminiċi abbażi ta' sekwenzi 1D bl-użu ta' informazzjoni dwar l-evoluzzjoni tal-proteini rilevanti.
Il-fiżika ntużat għall-ewwel darba biex timmudella l-interazzjoni tal-atomi fit-tfittxija għall-aħjar konformazzjoni, u ġie żviluppat metodu biex ibassar l-istruttura tal-proteini. Karplus, Levitt u Warshel ingħataw il-Premju Nobel tal-Kimika tal-2013 għax-xogħol tagħhom fuq is-simulazzjoni komputazzjonali tal-proteini. Madankollu, il-metodi bbażati fuq il-fiżika huma komputazzjonalment għaljin u jeħtieġu pproċessar approssimattiv, għalhekk strutturi tridimensjonali preċiżi ma jistgħux jiġu mbassra. Approċċ ieħor "ibbażat fuq l-għarfien" huwa li jintużaw databases ta' strutturi u sekwenzi magħrufa biex jitħarrġu mudelli permezz tal-intelliġenza artifiċjali u t-tagħlim awtomatiku (AI-ML). Hassabis u Jumper japplikaw elementi kemm tal-fiżika kif ukoll tal-AI-ML, iżda l-innovazzjoni u l-qabża fil-prestazzjoni tal-approċċ ġejjin primarjament mill-AI-ML. Iż-żewġ riċerkaturi kkombinaw b'mod kreattiv databases pubbliċi kbar ma' riżorsi tal-kompjuter ta' grad industrijali biex joħolqu AlphaFold.
Kif nafu li "solvew" il-puzzle tat-tbassir strutturali? Fl-1994, ġiet stabbilita l-kompetizzjoni tal-Valutazzjoni Kritika tat-Tbassir tal-Istruttura (CASP), li tiltaqa' kull sentejn biex issegwi l-progress tat-tbassir strutturali. Ir-riċerkaturi se jaqsmu s-sekwenza 1D tal-proteina li l-istruttura tagħha reċentement irrisolvew, iżda li r-riżultati tagħha għadhom ma ġewx ippubblikati. Il-preditur ibassar l-istruttura tridimensjonali bl-użu ta' din is-sekwenza 1D, u l-evalwatur jiġġudika b'mod indipendenti l-kwalità tar-riżultati mbassra billi jqabbilhom mal-istruttura tridimensjonali pprovduta mill-esperimentalista (ipprovduta biss lill-evalwatur). Is-CASP iwettaq reviżjonijiet għomja vera u jirreġistra qabżiet perjodiċi fil-prestazzjoni assoċjati mal-innovazzjoni metodoloġika. Fl-14-il Konferenza tas-CASP fl-2020, ir-riżultati tat-tbassir ta' AlphaFold urew qabża fil-prestazzjoni tali li l-organizzaturi ħabbru li l-problema tat-tbassir tal-istruttura 3D kienet ġiet solvuta: l-eżattezza tal-biċċa l-kbira tat-tbassir kienet qrib dik tal-kejl sperimentali.
Is-sinifikat usa' huwa li x-xogħol ta' Hassabis u Jumper juri b'mod konvinċenti kif l-AI-ML jista' jittrasforma x-xjenza. Ir-riċerka tagħha turi li l-AI-ML jista' jibni ipoteżi xjentifiċi kumplessi minn sorsi multipli ta' dejta, li mekkaniżmi ta' attenzjoni (simili għal dawk f'ChatGPT) jistgħu jiskopru dipendenzi u korrelazzjonijiet ewlenin f'sorsi ta' dejta, u li l-AI-ML jista' jiġġudika lilu nnifsu l-kwalità tar-riżultati tal-output tiegħu. L-AI-ML essenzjalment qed tagħmel xjenza.
Ħin tal-posta: 23 ta' Settembru 2023