aħbarijiet

Il-kakessja hija marda sistemika kkaratterizzata minn telf ta' piż, atrofija tal-muskoli u tat-tessut xaħmi, u infjammazzjoni sistemika. Il-kakessja hija waħda mill-kumplikazzjonijiet u l-kawżi ewlenin tal-mewt f'pazjenti bil-kanċer. Huwa stmat li l-inċidenza tal-kakessja f'pazjenti bil-kanċer tista' tilħaq 25% sa 70%, u madwar 9 miljun ruħ madwar id-dinja jsofru minn kakessja kull sena, li 80% minnhom huma mistennija li jmutu fi żmien sena mid-dijanjosi. Barra minn hekk, il-kakessja taffettwa b'mod sinifikanti l-kwalità tal-ħajja tal-pazjent (QOL) u taggrava t-tossiċità relatata mat-trattament.

Intervent effettiv tal-kaħeksja huwa ta’ sinifikat kbir għat-titjib tal-kwalità tal-ħajja u l-pronjosi tal-pazjenti bil-kanċer. Madankollu, minkejja xi progress fl-istudju tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi tal-kaħeksja, ħafna mediċini żviluppati bbażati fuq mekkaniżmi possibbli huma biss parzjalment effettivi jew ineffettivi. Bħalissa m'hemm l-ebda trattament effettiv approvat mill-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA).

Il-kakessja (sindrome ta' ħela) hija komuni ħafna f'pazjenti b'ħafna tipi ta' kanċer, li ħafna drabi tirriżulta f'telf ta' piż, ħela tal-muskoli, kwalità tal-ħajja mnaqqsa, funzjoni indebolita, u sopravivenza mqassra. Skont standards miftiehma internazzjonalment, din is-sindrome multifattorjali hija definita bħala indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI, piż [kg] diviż bit-tul [m] kwadrat) ta' inqas minn 20 jew, f'pazjenti b'sarkopenja, telf ta' piż ta' aktar minn 5% f'sitt xhur, jew telf ta' piż ta' aktar minn 2%. Bħalissa, l-ebda mediċina ma ġiet approvata fl-Istati Uniti u l-Ewropa speċifikament għat-trattament tal-kakessja tal-kanċer, li tirriżulta f'għażliet ta' trattament limitati.
Linji gwida reċenti li jirrakkomandaw doża baxxa ta' olanzapine biex tittejjeb l-aptit u l-piż f'pazjenti b'kanċer avvanzat huma fil-biċċa l-kbira bbażati fuq ir-riżultati ta' studju f'ċentru wieħed. Barra minn hekk, l-użu għal żmien qasir ta' analogi tal-proġesteron jew glukokortikojdi jista' jagħti benefiċċji limitati, iżda hemm riskju ta' effetti sekondarji avversi (bħall-użu tal-proġesteron assoċjat ma' avvenimenti tromboemboliċi). Provi kliniċi ta' drogi oħra ma rnexxilhomx juru effikaċja suffiċjenti biex jirbħu l-approvazzjoni regolatorja. Għalkemm l-anamorine (verżjoni orali ta' peptidi li jirrilaxxaw l-ormon tat-tkabbir) ġiet approvata fil-Ġappun għat-trattament tal-kaħeksja tal-kanċer, il-mediċina żiedet biss il-kompożizzjoni tal-ġisem sa ċertu punt, ma tejbitx is-saħħa tal-qabda, u fl-aħħar mill-aħħar ma ġietx approvata mill-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA). Hemm bżonn urġenti għal trattamenti sikuri, effettivi u mmirati għall-kaħeksja tal-kanċer.
Il-fattur ta' differenzjazzjoni tat-tkabbir 15 (GDF-15) huwa ċitokina indotta mill-istress li torbot mar-riċettur alfa-like protein tar-riċettur tal-familja tal-fatturi newrotrofiċi derivati ​​mill-glia (GFRAL) fil-moħħ ta' wara. Il-mogħdija GDF-15-GFRAL ġiet identifikata bħala regolatur ewlieni tal-anoressija u r-regolazzjoni tal-piż, u għandha rwol fil-patoġenesi tal-kaħeksja. F'mudelli tal-annimali, GDF-15 jista' jikkaġuna kaħeksja, u l-inibizzjoni ta' GDF-15 tista' ttaffi dan is-sintomu. Barra minn hekk, livelli elevati ta' GDF-15 f'pazjenti bil-kanċer huma assoċjati ma' tnaqqis fil-piż tal-ġisem u l-massa tal-muskoli skeletriċi, tnaqqis fis-saħħa, u sopravivenza mqassra, li jenfasizza l-valur ta' GDF-15 bħala mira terapewtika potenzjali.
ponsegromab (PF-06946860) huwa antikorp monoklonali umanizzat selettiv ħafna kapaċi li jorbot ma' GDF-15 fiċ-ċirkolazzjoni, u b'hekk jinibixxi l-interazzjoni tiegħu mar-riċettur GFRAL. Fi prova żgħira ta' fażi 1b open-label, 10 pazjenti b'kaħeksja tal-kanċer u livelli elevati ta' GDF-15 fiċ-ċirkolazzjoni ġew ikkurati b'ponsegromab u wrew titjib fil-piż, l-aptit, u l-attività fiżika, filwaqt li l-livelli ta' GDF-15 fis-serum ġew inibiti u l-avvenimenti avversi kienu baxxi. Abbażi ta' dan, wettaqna prova klinika ta' Fażi 2 biex nevalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta' ponsegromab f'pazjenti b'kaħeksja tal-kanċer b'livelli elevati ta' GDF-15 fiċ-ċirkolazzjoni, meta mqabbla ma' plaċebo, biex nittestjaw l-ipoteżi li GDF-15 huwa l-patoġenesi primarja tal-marda.
L-istudju inkluda pazjenti adulti b’kaħeksja assoċjata mal-kanċer (kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar, kanċer tal-frixa, jew kanċer kolorektali) b’livell ta’ GDF-15 fis-serum ta’ mill-inqas 1500 pg/ml, punteġġ tal-istat ta’ saħħa tal-Eastern Tumor Consortium (ECOG) ta’ ≤3, u stennija tal-ħajja ta’ mill-inqas 4 xhur.
Il-pazjenti rreġistrati ġew assenjati b'mod każwali biex jirċievu 3 dożi ta' ponsegromab 100 mg, 200 mg, jew 400 mg, jew plaċebo, taħt il-ġilda kull 4 ġimgħat fi proporzjon ta' 1:1:1. L-endpoint primarju kien il-bidla fil-piż tal-ġisem relattiv għal-linja bażi wara 12-il ġimgħa. L-endpoint sekondarju ewlieni kien il-bidla mil-linja bażi fil-punteġġ tas-Sottoskala tal-anoreksja-kaħeksja (FAACT-ACS), valutazzjoni tal-funzjoni terapewtika għall-anoreksja-kaħeksja. Endpoints sekondarji oħra inkludew punteġġi tad-djarju tas-sintomi tal-kaħeksja assoċjati mal-kanċer, bidliet fil-linja bażi fl-attività fiżika u endpoints tal-mixi mkejla bl-użu ta' apparati diġitali tas-saħħa li jintlibsu. Ir-rekwiżiti minimi tal-ħin tal-ilbies huma speċifikati minn qabel. Il-valutazzjoni tas-sigurtà inkludiet in-numru ta' avvenimenti avversi waqt il-kura, riżultati tat-testijiet tal-laboratorju, sinjali vitali, u elettrokardjogrammi. Endpoints esploratorji inkludew bidliet fil-linja bażi fl-indiċi tal-muskolu skeletriku lumbari (erja tal-muskolu skeletriku diviża bil-kwadrat tal-għoli) assoċjati mal-muskolu skeletriku sistemiku.

Total ta’ 187 pazjent ġew assenjati b’mod każwali biex jirċievu ponsegromab 100 mg (46 pazjent), 200 mg (46 pazjent), 400 mg (50 pazjent), jew plaċebo (45 pazjent). Erbgħa u sebgħin (40 fil-mija) kellhom kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar, 59 (32 fil-mija) kellhom kanċer tal-frixa, u 54 (29 fil-mija) kellhom kanċer kolorektali.
Id-differenzi bejn il-gruppi ta’ 100 mg, 200 mg, u 400 mg u l-plaċebo kienu ta’ 1.22 kg, 1.92 kg, u 2.81 kg, rispettivament.

Il-figura turi l-endpoint primarju (bidla fil-piż tal-ġisem mil-linja bażi sa 12-il ġimgħa) għal pazjenti b'kaħeksja tal-kanċer fil-gruppi ta' ponsegromab u plaċebo. Wara aġġustament għar-riskju kompetittiv ta' mewt u avvenimenti konkorrenti oħra, bħal interruzzjoni tat-trattament, l-endpoint primarju ġie analizzat permezz ta' mudell Emax stratifikat bl-użu tar-riżultati tal-ġimgħa 12 minn analiżi lonġitudinali konġunta Bayesjana (xellug). L-endpoints primarji ġew analizzati wkoll b'mod simili, bl-użu ta' miri stmati għat-trattament attwali, fejn l-osservazzjonijiet wara l-avvenimenti konkorrenti kollha ġew imqassra (figura tal-lemin). Intervalli ta' kunfidenza (indikati fl-artiklu)

L-effett ta’ 400 mg ponsegromab fuq il-piż tal-ġisem kien konsistenti fis-sottogruppi ewlenin issettjati minn qabel, inkluż it-tip ta’ kanċer, il-kwartil tal-livell ta’ GDF-15 fis-serum, l-espożizzjoni għall-kimoterapija bbażata fuq il-platinu, il-BMI, u l-infjammazzjoni sistemika fil-linja bażi. Il-bidla fil-piż kienet konsistenti mal-inibizzjoni ta’ GDF-15 fi 12-il ġimgħa.

L-għażla tas-sottogruppi ewlenin kienet ibbażata fuq analiżi lonġitudinali konġunta Bayesjana post-hoc, li twettqet wara aġġustament għar-riskju kompetittiv tal-mewt ibbażat fuq il-mira stmata tal-istrateġija tat-trattament. L-intervalli ta' kunfidenza m'għandhomx jintużaw bħala sostitut għall-ittestjar tal-ipoteżi mingħajr aġġustamenti multipli. Il-BMI jirrappreżenta l-indiċi tal-massa tal-ġisem, is-CRP jirrappreżenta l-proteina C-reattiva, u l-GDF-15 jirrappreżenta l-fattur ta' differenzjazzjoni tat-tkabbir 15.
Fil-linja bażi, proporzjon ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ ponsegromab 200 mg ma rrappurtaw l-ebda tnaqqis fl-aptit; Meta mqabbla mal-plaċebo, pazjenti fil-gruppi ta’ ponsegromab 100 mg u 400 mg irrappurtaw titjib fl-aptit mil-linja bażi fi 12-il ġimgħa, b’żieda fil-punteġġi FAACT-ACS ta’ 4.12 u 4.5077, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-punteġġi FAACT-ACS bejn il-grupp ta’ 200 mg u l-grupp tal-plaċebo.
Minħabba rekwiżiti ta’ ħin ta’ lbies speċifikati minn qabel u kwistjonijiet bl-apparat, 59 u 68 pazjent, rispettivament, ipprovdew dejta dwar bidliet fl-attività fiżika u l-punti finali tal-mixi relattivament mal-linja bażi. Fost dawn il-pazjenti, meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo, pazjenti fil-grupp ta’ 400 mg kellhom żieda fl-attività ġenerali fi 12-il ġimgħa, b’żieda ta’ 72 minuta ta’ attività fiżika mhux sedentarja kuljum. Barra minn hekk, il-grupp ta’ 400 mg kellu wkoll żieda fl-indiċi tal-muskoli skeletriċi lumbari fil-ġimgħa 12.
L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi kienet ta’ 70% fil-grupp ta’ ponsegromab, meta mqabbla ma’ 80% fil-grupp tal-plaċebo, u seħħet f’90% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu terapija sistemika kontra l-kanċer simultanjament. L-inċidenza ta’ dardir u rimettar kienet aktar baxxa fil-grupp ta’ ponsegromab.